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A cette époque le ciel de l'hémisphère sud demeurait insuffisamment connu. Le seul travail sérieux avait été mené par Edmund Halley entre 1676 et 1678 isur l'ile de Sainte Hélène (il en dénombra 376). Lacaille s'embarque à Lorient le 21 novembre 1750 sur le vaisseau Le Glorieux pour un long voyage jusqu'au Cap de Bonne espérance où il y débarqua le 18 avril 1751 pour y établir un observatoire dès le 6 août 1751. Durant une année, jusqu'au début d'août 1752, Lacaille déterminera la position de 9766 étoiles entre le pôle sud céleste et le tropique du Capricorne. Parmi ces étoiles, 42 "étoiles nébuleuses" furent mentionnées. De cet ensemble, 1930 étoiles visibles è l'oeil nu en furent extraites afin d'en créer un planisphère. Il délimita 14 nouvelles constellations affublées du nom d'instruments d'astronomie (L'Octant, Le Télescope) et de physique (Le Burin, Le Compas, l'Equerre). Il procéda également à de nombreuses mesures des positions de la Lune, du Soleil et de Vénus afin d'en mesurer les parallaxes. La comparaison de ces mesures avec celles faites à Berlin, situé à la même longitude que le Cap, par un jeune astronome de 19 ans, Joseph de Lalande, permit une évaluation précise de la distance de ces corps è la Terre (voir le mémoire de Lalande de 1752 sur la mesure de la parallaxe lunaire). Son catalogue d'étoiles fut publié par l'académie des sciences en 1756 et sa liste de nébuleuses en 1755, soit 16 ans avant le célèbre catalogue de Messier.
En février 1753, alors qu'il s'apprête à rentrer en France, Lacaille doit poursuivre son expédition vers les îles de l'océan indien, l'Ile de France (Maurice) et l'Ile Bourbon (La Réunion), afin d'y mener des relevés géographiques sur ordre de la Compagnie des Indes. Il atteint Maurice en avril 1753 puis Saint-Denis (Réunion) le 17 janvier 1754. Il y reste six semaines pour ensuite reprendre le chemin de la France qu'il retrouvera le 4 juin 1754. Il profitera de cette longue période passée dans les iles de France et de Bourbon pour mûrir son projet de "rendre les longitudes faciles au commun des navigateurs". Il proposera l'année suivante un projet de calcul des distances lunaires et de disposition des calculs pour un almanach nautique. Ce projet sera superbement ignoré par l'Académie des sciences. Cependant, cette proposition, annexée à la Connaissance des Temps des éditions de 1760 à 1762, dont le premier volume parut à Paris en 1679 et dont l'IMCCE assure de nos jours la publication régulière, fut presque aussitôt adoptée par les anglais qui en tireront le célèbre Nautical Almanach and Astronomical Ephemeris, à Londres en 1767. Ces éphémérides, destinées également à contribuer à l'amélioration de l'astronomie, de la Géographie et de la Navigation, seront en usage quasi universel tout au long des XVIIIe et XIXe siècles. Les distances lunaires ont ainsi continuées à être publiées dans les almanacs anglais jusqu'en 1906.
En 1757 il publia son Fundamenta Astronomiae avec un catalogue de 400 étoiles brillantes où, pour la première fois, les positions des étoiles étaient corrigées des effets de l'aberration et de la nutation. L'année suivante, en 1758, il publia ses Tables solaires mentionnant les effets des perturbations lunaires et planétaires. Ces deux ouvrages furent d'une importance majeure dans la précision apportée.
Peu après sa disparition, le 21 mars 1762, son ami et collègue Maraldi collecta l'ensemble de ses manuscrits qu'il publia en 1763 sous le titre de Coelum australe stelliferum. Dans le même temps paru son journal de voyage, Journal historique du voyage fait au Cap de Bonne-Espérance (conservé dans les archives de l'Observatoire de Paris). Il est l'égal de l'anglais James Bradley et de l'allemand Tobias Mayer en tant que l'une des figures les plus importantes de l'astronomie d'observation du XVIIIe siècle. Ces trois astronomes décèderont la même année, en 1762. Il fut alors l'objet des commentaires les plus dithyrambiques et quelque peu excessifs comme "le père des distances lunaires", le "Christophe Colomb du ciel Austral", "un astronome infatigable et désintéressé", "le calculateur le plus courageux et l'observateur le plus zélé, le plus assidu qui ait jamais existé", etc. Lalande exprima son admiration devant la quantité d'observations et de calculs effectués par Lacaille. Delambre ajouta que sa vie astronomique n'avait duré que 27 ans.
Cette courte bibliographie nous fait mieux comprendre les liens profonds existant entre Lacaille, l'IMCCE et ses éphémérides, et l'Ile de la Réunion. Lacaille est véritablement le premier cartographe du ciel de l'hémisphère sud. Le premier télescope de taille professionelle de l'océan indien ne pouvait donc être baptisé autrement que du nom de cet observateur acharné et rigoureux, soucieux de précision.
Un cratère lunaire a été nommé en son honneur ainsi que l'astéroide 9135 Lacaille, découvert le 17 octobre 1960 au Palomar Observatory.